溶酶體貯積病概況
溶酶體是負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)容物生理周轉(zhuǎn)的細(xì)胞器，溶酶體囊泡內(nèi)含代謝酶，為酸性環(huán)境，以便行使其功能。溶酶體貯積?。↙ysosomal storage diseases，LSDs，或叫溶酶體儲(chǔ)積癥，Lysosomal disorder，溶酶體貯積失調(diào)等）為一組罕見(jiàn)遺傳性疾病，由編碼溶酶體酶和其相關(guān)共因子（related cofactors）的基因突變引起，基因突變導(dǎo)致溶酶體內(nèi)大分子不能或僅部分被消化，從而致使細(xì)胞功能失常，出現(xiàn)癥狀?；颊弑憩F(xiàn)差別多樣，包括器官腫大（Organomegaly），連接組織和視覺(jué)病變，中心神經(jīng)系統(tǒng)異常等。經(jīng)典的溶酶體貯積病只指溶酶體內(nèi)水解酶缺陷導(dǎo)致的疾??；后來(lái)，溶酶體貯積癥的概念外延擴(kuò)大，包括了溶酶體酶的翻譯后修飾蛋白缺乏和缺陷（常為糖蛋白），活化蛋白或溶酶體與其它細(xì)胞成分之間進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（trafficking）蛋白的缺乏和缺陷。
的發(fā)病年齡，臨床表現(xiàn)因類(lèi)型和程度而異；同時(shí)，有些擁有相似的特定臨床和病理特征。基本的臨床病理特征包括：神經(jīng)元脂貯積(neuronal lipidosis)，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(leukodystrophy)，粘多糖貯積(mucopolysaccharidosis)和貯存性組織細(xì)胞增多病(storage histiocytosis)，尤其是神經(jīng)元脂貯積為zui常見(jiàn)表型。一些LSDs擁有不同的臨床癥狀，甚至有報(bào)道家族內(nèi)攜帶相同突變的患者表現(xiàn)顯著不同的表型。當(dāng)前已經(jīng)描述了60種左右類(lèi)型。通常按照其蓄積的底物不同而分類(lèi)：包括鞘酯貯積癥（sphingolipidoses），寡糖貯積?。╫ligosaccharidoses）。粘脂貯積病（mucolipidoses），黏多醣貯積癥（mucopolysaccharidoses，MPSs），脂蛋白儲(chǔ)存失調(diào)（lipoprotein storage disorders），溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷（lysosomal transport defects），神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)貯積癥（neuronal ceroid lipofuscinoses）和其它等類(lèi)型。所有溶酶體貯存病的總發(fā)生率大約為1/5000，對(duì)于特定類(lèi)型的溶酶體疾病概率可能在1/40000到1/2000000?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的中，zui常見(jiàn)類(lèi)型為粘多糖貯積病，其在新生兒中的發(fā)病率為1/100,000-200,000。就單種而言，Gaucher病zui常見(jiàn)。大多數(shù)LSDs為常染色體隱性遺傳性疾病，也有些為X-連鎖遺傳。LSDs的臨床表現(xiàn)依賴(lài)于缺陷酶在何種細(xì)胞和組織中應(yīng)用和何時(shí)對(duì)這種缺陷酶的需求達(dá)到峰值。例如，神經(jīng)節(jié)糖苷是神經(jīng)元膜和突觸的重要組成成分，神經(jīng)元細(xì)胞需要大量特定神經(jīng)節(jié)糖苷(gangliosides)的快速周轉(zhuǎn)，因此神經(jīng)節(jié)糖苷降解酶在腦組織內(nèi)大量表達(dá)，在任何時(shí)期都大量需要，而在生命zui初幾年是發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，對(duì)軸突延長(zhǎng)，樹(shù)突分叉和突觸發(fā)育尤其需要。這類(lèi)酶的缺陷就導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)糖苷在神將元內(nèi)貯存。其它的神經(jīng)節(jié)糖苷為髓磷脂（myelin）組成成分，髓磷脂的貯積導(dǎo)致白質(zhì)疾病。
的認(rèn)識(shí)史
zui早于1881年，Tay-Sachs病被認(rèn)識(shí)，接著是1882年Gaucher病被認(rèn)識(shí)，在1950年代晚期和1960年代早期，de Duve及其團(tuán)隊(duì)成員描述了溶酶體在細(xì)胞內(nèi)消化和大分子循環(huán)中的關(guān)鍵作用，成為理解生理基礎(chǔ)的突破性進(jìn)展。1963年，Pompe病被認(rèn)識(shí)，Pompe報(bào)道了α-葡萄糖苷酶缺陷導(dǎo)致這種疾病，她還建議粘多糖貯積病可能也是因?yàn)槊溉毕荻?。在綜述Lysosomal storage disease: revealing lysosomal function and physiology中，作者有一個(gè)詳細(xì)的以時(shí)間縱軸排布的的認(rèn)識(shí)史可供參考。
的病理生理與臨床表現(xiàn)
溶酶體處于內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)（endosomal-lysosomal system）的中心地位。這一系統(tǒng)與伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy）和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasomal systems）一起，在維持細(xì)胞正常代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。雖然通常認(rèn)為伴隨，未降解底物的聚集與細(xì)胞功能失調(diào)和死亡相關(guān)，這類(lèi)退行性改變*的機(jī)制并不清楚。
一些溶酶體貯存病患者出生時(shí)發(fā)病，而有的卻在出生時(shí)表現(xiàn)正常，在出生后的幾年時(shí)間里漸進(jìn)性表現(xiàn)出癥狀。的癥狀變化多樣，根據(jù)疾病迅猛程度和發(fā)病年齡可以將其分為溫和型和嚴(yán)重型兩類(lèi)。形態(tài)學(xué)表現(xiàn)包括粗面容（coarse facies），超矮身材，*顱，巨大舌（macroglossia），骨異常（骨骼發(fā)育異常dysostosis multiplex），心臟癥狀（心律不齊或心肌肥大，arrhythmia or cardiomegaly），呼吸系統(tǒng)癥狀，肝脾腫大（hepatosplenomegaly），眼科癥狀（角膜渾濁或黃斑區(qū)櫻桃紅點(diǎn)，corneal clouding or macular cherry-red spot），發(fā)育遲緩，失明，失聰?shù)?。癥狀常為漸進(jìn)式，而不是發(fā)作性發(fā)病，常與神經(jīng)代謝性失調(diào)病伴隨，神經(jīng)學(xué)癥狀包括發(fā)育延遲（developmental delay），張力減退（hypotonia），癲癇（epilepsy，包括復(fù)雜部分性發(fā)作，complex partial或肌陣攣，myoclonic)，周?chē)陨窠?jīng)病變（peripheral neuropathy），腦退化，智力異常（inlectual disability），癡呆，共濟(jì)失調(diào)（ataxia）和/或強(qiáng)直（spasticity），驚厥，等等，嚴(yán)重者在出生后的5到10年內(nèi)死亡?？傊?，的嚴(yán)重程度和生命預(yù)期變化很大。有些患者在童年晚些時(shí)候或是成年后才表現(xiàn)癥狀。貯積物的分布與所影響的器官有關(guān)，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)尤其富含溶酶體，通常也是zui容易受到影響的細(xì)胞類(lèi)群。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)(glia)也常受累及，原因可能是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞再生能力低，但也有非神經(jīng)元病變型存在?？赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)退行性改變，相對(duì)溫和的表型（出現(xiàn)較晚或到成年才呈現(xiàn)癥狀）也有，LSDs嚴(yán)重程度依賴(lài)殘余酶的活性。其實(shí)，溶酶體酶系統(tǒng)具有相當(dāng)強(qiáng)的冗余性。擁有正常酶活性的20%即可完成細(xì)胞功能。因此，雜合性突變（LSDs攜帶者）只有正常酶活性的50%，在臨床上并不表現(xiàn)癥狀。當(dāng)殘余酶的活性低于15%-20%的閾值時(shí)，將呈現(xiàn)癥狀。突變?nèi)鐚?dǎo)致無(wú)酶活性殘留，則引起癥狀出現(xiàn)早且嚴(yán)重的疾病，而溫和的突變引起潛伏性，癥狀出現(xiàn)晚或成年才發(fā)病。
溶酶體病的分類(lèi)
LSDs或基于缺陷酶類(lèi)型（或基于貯存物質(zhì)的化學(xué)成分）分為不同的類(lèi)型，以人名命名或臨床名詞（clinical terms）輔助生化術(shù)語(yǔ)命名。根據(jù)貯存的物質(zhì)，LSDs可被分為鞘脂貯積病，粘多糖貯積病和糖蛋白貯積病三大組及其它單獨(dú)類(lèi)型（individual entities）。鞘脂由神經(jīng)酰胺(ceramide)骨架和寡糖側(cè)鏈構(gòu)成,是細(xì)胞膜的重要組成成分。神經(jīng)節(jié)糖苷擁有唾液酸(sialic acid)側(cè)鏈，在神經(jīng)元膜中尤其豐富。半乳糖神經(jīng)酰胺(Galactosylceramide)和硫脂(sulfatide)是髓磷脂(myelin)脂類(lèi)。糖胺聚糖(粘多糖，mucopolysaccharides)是無(wú)分支的重復(fù)性雙塘分子，連接在一個(gè)核心蛋白上形成蛋白多糖（proteoglycans）。它們?cè)诙鄶?shù)細(xì)胞中存在，主要分布于細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)中，是細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)分子。糖蛋白也是結(jié)構(gòu)分子，黏蛋白（mucinous）的分泌成分，也擁有多種其它功能。
多數(shù)LSDs由降解碳水化合物側(cè)鏈的酶缺陷引起，從而導(dǎo)致碳水化合物或是其他的糖復(fù)合物貯積。
的分類(lèi)
II型糖原貯積病（Glycogen storage disease type II）
這種糖原貯積病由酸性麥芽糖酶（acid maltase）這種溶酶體酶缺陷引起，有兩種類(lèi)型：
•      嬰兒起病的Pompe病（Infantile-onset Pompe disease）
•      青少年起病的Pompe?。↙ate-onset Pompe disease）
粘多糖貯積病（Mucopolysaccharidoses）
很多粘多糖貯積病可通過(guò)檢測(cè)尿中的糖胺聚糖（glycosaminoglycan）檢出，分為如下類(lèi)型：
•      IH型MPS, Hurler綜合征（Hurler syndrome）(alpha-L-艾杜糖苷酸酶缺陷，alpha-L-iduronidase deficiency)
•      I H/S型MPS, Hurler-Scheie綜合征（Hurler-Scheie syndrome）
•      I S型MPS, Scheie綜合征（Scheie syndrome）
•      II A型MPS，嚴(yán)重型Hunter綜合征（Hunter syndrome, severe）(艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，iduronate sulfatase deficiency)
•      II B型MPS，溫和型Hunter綜合征（Hunter syndrome, mild）(艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷)
•      III A-D型MPS, Sanfilippo綜合征（Sanfilippo syndrome）(heparan N –sulfatase缺陷)
•      IV A型MPS, 經(jīng)典型Morquio綜合征（Morquio syndrome），(galactose 6-sulfatase 缺陷)
•      VI型MPS, Maroteaux-Lamy綜合征（Maroteaux-Lamy syndrome）(arylsulfatase B 缺陷)
•      VII型MPS, Sly綜合征（Sly syndrome）(beta-glucuronidase缺陷)
粘脂貯積癥（Mucolipidoses）
粘脂貯積癥有如下類(lèi)型：
I型粘脂貯積癥：用于表示涎酸貯積癥（sialidosis）
II型粘脂貯積癥（I-細(xì)胞病，I-Cell disease）
III型粘脂貯積病(磷酸轉(zhuǎn)移酶缺陷，phosphotransferase deficiency)
IV型粘脂貯積病(mucolipidin 1缺陷)：臨床癥狀包括：精神運(yùn)動(dòng)性延遲（psychomotor retardation），角膜渾濁，視網(wǎng)膜病。在這種病下胃泌素通常顯著升高，伴隨檢測(cè)血清胃泌素gastrin水平有益診斷。
單糖貯積?。∣ligosaccharidoses）
很多單糖貯積病可通過(guò)檢測(cè)尿中單糖來(lái)發(fā)現(xiàn)。包括如下類(lèi)型：
•      Schindler病/Kanzaki?。⊿chindler disease/Kanzaki disease）(alpha-N-乙酰氨基半乳糖苷酶缺陷，alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency)
•      Alpha-甘露糖苷貯積癥（mannosidosis）和beta-甘露糖苷貯積癥
•      Alpha-巖藻糖苷沉積癥（Alpha-fucosidosis）：臨床癥狀包括進(jìn)展性神經(jīng)運(yùn)動(dòng)惡化（progressive neuromotor deterioration），驚厥（包括肌痙攣性發(fā)作，myoclonic seizures），粗面容（coarse facial features），骨骼營(yíng)養(yǎng)不良（dysostosis multiplex），彌漫性軀體性血管角化瘤（angiokeratoma corporis diffusum），肝脾腫大和發(fā)育遲緩。
•      涎酸貯積癥(Sialidosis)，（I型粘脂貯積病，mucolipidosis I; alpha-N-乙酰神經(jīng)氨酸苷酶缺陷，alpha-N-acetylneuraminidase，[sialidase] deficiency)
•      天冬氨酰葡萄糖胺尿癥Aspartylglucosaminuria (aspartylglucosaminase 缺陷，aspartylglucosaminase deficiency)：這種疾病比其它類(lèi)型的進(jìn)展慢。病人在嬰幼兒期表現(xiàn)正常，通常存活到25-45歲。臨床癥狀包括智力低下，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)癥狀，相對(duì)溫和的骨骼異常，肝脾腫大和粗面容。
脂貯積?。↙ipidoses）
脂貯積病包括如下類(lèi)型：
C型和D型Niemann-Pick?。∟iemann-Pick disease types C and D）
神經(jīng)元蠟樣色素脂褐素貯積?。∟euronal ceroid lipofuscinoses）
Wolman?。╓olman disease）(酸性酯酶缺陷，acid lipase deficiency, 溫和型膽固醇酯貯積病，mild form cholesterol ester storage disease)
鞘脂貯積病（Sphingolipidoses）
鞘脂貯積病包括如下類(lèi)型：
•      A型Niemann-Pick?。∟iemann-Pick disease type A）(神經(jīng)鞘髓磷脂酶缺陷sphingomyelinase deficiency)和B型Niemann-Pick病
•      I, II, III型Gaucher?。℅aucher disease types I, II, III）(beta-葡萄糖苷酶缺陷，beta-glucosidase deficiency)
•      Krabbe病（Krabbe disease），嬰幼兒球狀細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（infantile globoid-cell leukodystrophy）(galactosylceramidase缺陷，galactosylceramidase deficiency)
•      Fabry?。‵abry disease）(alpha-galactosidase A)
•      GM1神經(jīng)節(jié)苷酯貯積?。℅M1 gangliosidosis）和Morquio B?。∕orquio B disease）(beta-galactosidase缺陷)
•      GM2神經(jīng)節(jié)苷酯貯積?。℅M2 gangliosidoses）：這類(lèi)病包括Tay-Sachs?。═ay-Sachs disease）(hexosaminidase A缺陷，beta-galactosidase deficiency)和Sandhoff病（Sandhoff disease）(hexosaminidase A和B缺陷，hexosaminidase A and B deficiency)
•      異染腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（Metachromatic leukodystrophy）(arylsulfatase A缺陷，arylsulfatase A deficiency)
•      Farber?。‵arber disease），彌散性脂肉芽腫?。╠isseminated lipogranulomatosis）（神經(jīng)酰胺酶缺乏，ceramidase deficiency）：Farber病在嬰兒期就表現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為哭聲嘶啞或關(guān)節(jié)腫痛，皮下結(jié)節(jié)（subcutaneous nodules）,肉色丘疹（flesh-colored papules）和關(guān)節(jié)周?chē)[瘤或結(jié)節(jié)。臨床癥狀包括粗面容，骨質(zhì)減少（osteopenia），神經(jīng)退變（neurodegeneration）。病理學(xué)顯示泡沫細(xì)胞和肉芽腫性（granulomatous）浸潤(rùn)。周?chē)窠?jīng)Schwann細(xì)胞通?？梢?jiàn)香蕉小體（Banana bodies）：一個(gè)紡錘體和形狀彎曲、可變的膜結(jié)合結(jié)構(gòu)。
•      多種硫酸酯酶缺陷(Multiple sulfatase deficiency) (硫酸酯酶修飾因子-1突變，sulfatase-modifying factor-1 mutation)：SUMF1突變導(dǎo)致7種硫酸酯酶缺陷，所致失調(diào)具有異染腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（metachromatic leukodystrophy）和粘多糖貯積?。╩ucopolysaccharidosis）兩者的特征。臨床表現(xiàn)包括proptosis, 魚(yú)鱗病皮損（ichthyosis），寬拇指和食指，進(jìn)展性腦白質(zhì)病變（leukoencephalopathy）和肝脾腫大等。
•      半乳糖唾液酸貯積?。℅alactosialidosis）(cathepsin A缺陷，cathepsin A deficiency)：CTSA突變所致保護(hù)性蛋白/cathepsin (A protective protein/cathepsin A, PPCA)缺陷使溶酶體beta-半乳糖苷酶（beta-galactosidase）和神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）聯(lián)合缺陷，臨床癥狀包括粗面容，斑點(diǎn)狀櫻桃紅點(diǎn)（macular cherry-red spots），血管角質(zhì)瘤（angiokeratomas），脂肪軟骨營(yíng)養(yǎng)不良（dysostosis multiplex），癲癇（epilepsy），肌陣攣（lonus）和共濟(jì)失調(diào)（ataxia）等。
溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)?。↙ysosomal transport diseases）
溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)病包括：
•      Cystinosis (cystine轉(zhuǎn)運(yùn)子缺陷，cystine transporter deficiency)：臨床癥狀包括腎臟病變(腎Fanconi綜合征的zui常見(jiàn)遺傳性原因)，身材矮短，肌肉病變（myopathy），角膜結(jié)晶（corneal crystals）和成年期可能的神經(jīng)退行性改變。通過(guò)白細(xì)胞胱氨酸水平檢測(cè)可篩查這種疾病?？墒褂胏ysteamine治療。
•      唾液酸貯積?。⊿ialic acid storage disease）(Salla病，唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)子缺陷性，sialic acid transporter deficiency)：臨床癥狀包括張力減退（hypotonia），肌肉強(qiáng)直（spasticity），共濟(jì)失調(diào)，智力障礙，發(fā)育遲緩和癲癇。芬蘭人中較多見(jiàn)，可通過(guò)尿中唾液酸檢測(cè)來(lái)確定該疾病。
檢驗(yàn)與檢測(cè)
通過(guò)骨骼X放射檢查可以得到骨骼發(fā)育異常證據(jù)（在多種中可見(jiàn)），腹部超聲可以確定肝脾腫大，心臟超聲可以用于評(píng)估心臟狀況。聽(tīng)力檢查對(duì)于累及聽(tīng)覺(jué)的病例有幫助。眼科檢查可以幫助確定角膜渾濁或黃斑區(qū)櫻桃紅點(diǎn)。外周血涂片可以發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞空泡(顆粒狀granular, 指脂紋fingerprint lipid whorls, 斑馬小體zebra bodies，或自噬泡autophagic vacuoles)，這些都是診斷線(xiàn)索。尿檢用于評(píng)估過(guò)量寡糖(寡糖貯積病)，糖胺聚糖（glycosaminoglycans）(粘多糖貯積病)分泌，血中殼三糖酶（chitotriosidase）（巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志性酶）可能升高。然而，在相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行酶活性測(cè)定是的確定性檢測(cè)方式（金標(biāo)準(zhǔn)）。對(duì)于大多數(shù)LSDs，酶檢測(cè)方法可以在白細(xì)胞上進(jìn)行，因?yàn)榘准?xì)胞具有高的周轉(zhuǎn)率。當(dāng)然，LSDs診斷的重要一點(diǎn)是要將判別診斷做好，把靶標(biāo)鎖定在幾種酶的檢測(cè)上，以便選擇相應(yīng)檢測(cè)試劑。一些類(lèi)型的LSDs檢測(cè)需要培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞。培養(yǎng)的羊水細(xì)胞或絨毛膜絨毛細(xì)胞則可用于產(chǎn)前診斷。對(duì)于有些溶酶體失調(diào)類(lèi)型，酶活性可通過(guò)干濾紙血點(diǎn)（dried filter paper blood spots）檢測(cè)，有時(shí)，使用肌肉組織來(lái)檢測(cè)酶活性。尿酶活檢測(cè)鮮有幫助，但尿的底物排泄情況可以提供有用信息。例如，證明尿中GAGs對(duì)于GAG在神經(jīng)元中的貯存診斷有用。異常貯存的物質(zhì)可以使用光學(xué)或電子顯微鏡觀測(cè)。除神經(jīng)元細(xì)胞外，神經(jīng)節(jié)糖苷和ceroid-lipofuscin也貯存在體細(xì)胞中，可能在神經(jīng)，肌肉，皮膚，結(jié)膜和其它活體組織中檢出。因?yàn)闆](méi)有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室方法可用，組織診斷（通過(guò)電鏡檢測(cè)特定貯存物）依舊是一些NCLs診斷的標(biāo)準(zhǔn)方法。LSDs基因突變可通過(guò)DNA分析來(lái)確定。突變分析主要用于鑒定攜帶者。
（注：一家致力于溶酶體貯積癥檢測(cè)用熒光底物的公司Moscerdam Substrates，詳情請(qǐng)參看新浪博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_7038ff370102w56s.html
膠原檢測(cè)試劑盒——biocolor，請(qǐng)參看新浪博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_7038ff370102vea4.html）
LSD的治療
LSD治療可以分為支持療法/對(duì)癥治療和針對(duì)性治療兩種。對(duì)癥處理相應(yīng)癥狀不贅述，而特異性治療針對(duì)其貯積的物質(zhì)進(jìn)行。雖然特異性L(fǎng)SDs治療手段和療效均在進(jìn)步中，但當(dāng)前依舊花費(fèi)高昂。
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